Болезнь Иценко Кушинга: симптомы, лечение, прогноз

Синдром Кушинга является результатом длительного приема глюкокортикоидов. Включает широкий спектр признаков и симптомов.

В зависимости от продолжительности и степени избытка глюкокортикоидов клинические проявления могут варьироваться от легких до тяжелых.

Общие симптомы или жалобы включают:

• увеличение веса,
• мышечную слабость, особенно проксимально,
• легкие кровоподтеки,
• лишние волосы (гирсутизм),
• угри,
• растяжки,
• нерегулярные менструации.

Реже пациенты жалуются на головные боли, повышенную пигментацию кожи, боль в животе. Если подозревают Кушинга, следует спросить о полиурии, полидипсии, боли в спине или истории переломов, также о воздействии экзогенных глюкокортикоидов.

Характерные данные

При физическом обследовании наиболее распространенной особенностью является центральное ожирение, обычно включающее лицо, шею, верхняя часть спины, иначе известная как «шея буйвола» или дорсоцервикальная жировая подушка, и в надключичных ямках. Редко экзофтальмы могут возникать в результате ретроорбитального отложения жира примерно у 5% пациентов.

Возникают множественные дерматологические проявления, включая атрофию кожи с потерей подкожного жира и соединительной ткани, что приводит к хрупкости, легкому кровоизлиянию, плохому заживлению ран.

Толстые фиолетовые борозды, стрии, диаметром более 1 см, характерны для синдрома Кушинга. Когда хрупкая кожа растягивается, венозная кровь дермы становится очевидной и придает красновато-фиолетовый оттенок.

Чаще всего на брюшной полости и нижних боках присутствуют стрии, их можно встретить на груди, бедрах, руках, ягодицах, плечах. Хотя стрии присутствуют у 70% пациентов с синдромом Кушинга, гиперпигментация встречается редко (менее 16% пациентов).

Гиперпигментация

Поскольку гиперпигментация является результатом повышенного адренокортикотропного гормона (АКТГ), который способен связываться с рецепторами меланоцитарного гормона, он встречается только у пациентов с эктопическим синдромом АКТГ или реже у пациентов с болезнью Кушинга (перепроизводство гипофиза АКТГ).

Хотя гиперпигментация в некоторых случаях обобщается, она имеет тенденцию быть более заметной в областях с освещением, включая лицо, шею, заднюю часть рук. Видна на областях, подверженных давлению, трению, таких как локти, колени, талия.

Acanthosis nigricans, из-за резистентности к инсулину, могут быть оценены в подмышечных впадинах, на задней части шеи. Могут присутствовать кожные грибковые инфекции, такие как тинеариколор или онихомикоз.

Поскольку надпочечники являются основным источником андрогенов у женщин, они демонстрируют признаки избытка андрогенов. Например, гирсутизм, ограниченный лицом, жирной кожей или угрями, истончение волос на голове.

Вирилизация, которая проявляется с углублением голоса, габитусом мужского тела, гипертрофией клитора и временным облысением, чрезвычайно редка при синдроме Кушинга и ограничена теми случаями, которые вызваны карциномой надпочечников.

Другие результаты физического обследования при синдроме Кушинга слабость проксимальной мышцы. Распространены несколько сосуществующих состояний, включая остеопороз, сопровождающиеся патологическими переломами, непереносимостью глюкозы, гипертония, психические заболевания. Сообщалось об увеличении частоты инфекций и тромбоэмболических событий.

Ожидаемые результаты диагностических исследований

После того, как синдром Кушинга подозревается на основании истории, а также физического обследования и исключения использования избыточных экзогенных глюкокортикоидов, необходимо провести первоначальное биохимическое тестирование.

Приемлемые методы скрининга включают:

• 24-часовой сбор мочи на свободный кортизол,
• измерение кортизола в слюне ночью,
• тестирование на подавление дексаметазона ночью.

По крайней мере два измерения мочи или слюнного кортизола должны быть получены, поскольку гиперкортизолизм может быть переменным.

 24-часовая экскреция кортизола мочи, превышающая 3-кратный верхний предел нормы, считается ненормальной.

Интерпретация измерения кортизола ночной слюны зависит от специфики для конкретного возраста и определенных нормативных значений. Доступны два варианта тестирования подавления дексаметазона: тест 1 мг на ночь и 2-дневный тест на 2 мг. Для первого 1 мг дексаметазона вводят в 2300 ч, а сыворотку кортизола измеряют в 08 ч. 00 м. На следующее утро.

При 2-дневном тесте на 2 мг дексаметазон вводят в дозах 0,5 мг каждые 6 часов на протяжении 48 часов. Уровень кортизола в сыворотке измеряется через 6 часов после последней дозы дексаметазона. Для обоих испытаний на подавление дексаметазона сывороточный кортизол, превышающий 1,8 мкг / дл, считается аномальным результатом.

Под руководством эндокринолога люди с аномальными результатами по двум различным скрининговым тестам потребуют комплексного дополнительного тестирования, чтобы установить причину синдрома Кушинга.

Эти тесты могут включать измерение концентрации ACTH в плазме, испытание на подавление высокого давления дексаметазона, визуализацию гипофиза и надпочечников, пункции петрозального синуса, если это указано.

Подтверждение диагноза

Дифференциальный диагноз синдрома Кушинга охватывает несколько заболеваний, которые могут быть связаны с гиперкортизолизмом и схожими клиническими признаками. Примерами таких состояний являются:

• тяжелое ожирение,
• хронический алкоголизм,
• тяжелое депрессивное расстройство.

Тщательная история помогает идентифицировать эти состояния, и клинически большинство пациентов с псевдокушингом не будут иметь кожных или мышечных признаков синдрома.

Кто находится в опасности

Лица, наиболее подверженные риску развития синдрома Кушинга, – это те, кто подвергается длительному воздействию медикаментозных кортикостероидов. Частота возникновения экзогенного кушинга увеличивается при длительной продолжительности приема глюкокортикоидов.

Одно исследование 799 пациентаов на преднизоне, превышающее 6 месяцев, показало, что Cushingoid имеет 2,7%, 4,3%, 15,8%, 24,6% пациентов без глюкокортикоидов, менее 5 мг преднизона в день, от 5 до 7,5 мг преднизона и больше, чем 7,5 мг преднизона соответственно. Эндогенный синдром Кушинга, который исключает случаи ятрогенного заболевания, имеет зарегистрированную частоту от двух до трех случаев на 1 миллион жителей в год.

Причина, патофизиология

Причины синдрома Кушинга делятся на две разные группы: ACTH-зависимые и ACTH-независимые. Наиболее распространенной причиной, связанной с АКТГ, является болезнь Иценко Кушинга. Она, в большинстве случаев, представляет собой гиперсекрецию гипофиза АКТГ из-за микроаденомы кортикотрофа.

Повышенная концентрация АКТГ в плазме приводит к двусторонней адренокортикальной гиперплазии, которая, дает гиперсекрецию кортизола.

Другие менее распространенные причины, связанные с АКТГ, включают эктопическую секрецию АКТГ нефигулярными опухолями, такими как мелкоклеточные карциномы легких, тимусной и карциноидной опухолей поджелудочной железы, эктопическаой секрецией кортикотропин-высвобождающего гормона (CRH).

Экзогенное введение глюкокортикоидов является наиболее распространенной причиной синдрома Кушинга в целом и является первым из ACTH-независимых причин.

Следующей основной причиной синдрома Кушинга в этой категории является первичная гиперфункция адренокортикальных аденом.

Слишком эффективная адренома надпочечников вызывает избыток кортизола, который подавляет как выделение CRH, так и ACTH.

Менее обычно карциномы надпочечников вызывают синдром Кушинга одним и тем же механизмом; обычно эти карциномы также продуцируют в избытке надпочечниковые андрогены.

Очень редкие ACTH-независимые причины включают первичную пигментную микронодульную адренокортикальную болезнь, которая встречается как в спорадических, так и семейных (Carney complex) формах и двусторонней АКТГ-независимой макромонопольной гиперплазии.

Системные последствия и осложнения

В середине 20-го века синдром Кушинга, имел 5-летнюю выживаемость всего на 50%. Сосудистые и инфекционные осложнения, вызывали большинство смертей. При современных методах лечения, уровни кортизола успешно нормализуются от 1 до 20 лет.

Если умеренный гиперкортизолизм сохраняется, исследования показывают 3,8-5,0-кратное увеличение стандартного коэффициента смертности по сравнению с общей популяцией.

Поскольку синдром Кушинга имеет склонность к прогрессу, и считается, что тяжелый гиперкортизолизм связан с худшими результатами, раннее распознавание и лечение имеют решающее значение.

Как обсуждалось ранее, многие пациенты имеют сопутствующие системные расстройства, такие как непереносимость глюкозы, гипертония, остеопороз. После нормализации кортизола, непереносимость глюкозы, гипертония улучшатся, хотя могут не полностью разрешиться.

Остеопороз обычно значительно улучшается в течение 2 лет после разрешения гиперкортизолемии, но может не полностью нормализоваться у всех пациентов. Многие из физических симптомов и признаков синдрома Кушинга постепенно исчезают в течение 12-месячного периода после эффективного лечения.

Психические симптомы и качество жизни, связанные со здоровьем, также имеют тенденцию к улучшению. Варианты лечения приведены в таблице.

Варианты лечения

Таблица 1.Варианты лечения синдрома Кушинга

Оптимальный терапевтический подход

Лечение синдрома Кушинга направлено на основную причину. Общей целью каждого терапевтического варианта является нормализация кортизола.

Основу лечения в ятрогенном Кушинге – остановить экзогенную терапию глюкокортикоидами. Постепенный уход наиболее уместен, чтобы избежать гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой недостаточности от хронического подавления эндогенной оси.

Хирургия

Трансфеноидальная хирургия гипофиза для удаления аденомы кортикотрофа – это лечение для болезни Иценко Кушинга (гиперсекреция гипофизарного АКТГ). Когда четко описанная аденома не проявляется при хирургии, может быть выполнена субтотальная передняя гипофизарная резекция.

В случаях субтотальной гипофизэктомии пациенты подвергаются высокому риску последующего гипопитуитаризма. Скорость лечения после трансфеноидальной хирургии у опытных нейрохирургов составляет от 70% до 80%.

Пациенты, которые не достигают улучшения после трансфеноидальной хирургии при болезни Иценко Кушинга, могут подвергаться облучению гипофиза, включая обычные и стереотаксические методы. Максимальная польза от облучения может занять до 12 месяцев.

Для пациентов с болезнью Иценко Кушинга с постоянным гиперкортизолизмом, несмотря на транссфеноидальную хирургию, двусторонняя тотальная адреналэктомия является альтернативой облучению гипофиза и является окончательным лекарством. Пациенты впоследствии нуждаются в ежедневной глюкокортикоидной, минералокортикоидной заместительной терапии.

Лечение для эктопических синдромов

Лечение для эктопических синдромов АКТГ и CRH – хирургическое удаление ответственной опухоли. В результате удаляется источник ACTH или CRH. В случаях метастатической опухоли, где хирургическое удаление не является вариантом, может быть реализована медицинская адреналэктомия.

Синдром Кушинга из-за гиперсекреции кортизола адреномами или карциномами надпочечников следует лечить односторонней адреналэктомией. К сожалению, карциномы рецидивируют в 50% случаев после адреналэктомии. Может быть предложено облучение, химиотерапия, медицинская адреналэктомия.

Двусторонняя адреналэктомия рекомендуется в большинстве случаев АКТГ-независимой двусторонней гиперплазии надпочечников (как микронодулярных, так и макромонологических). Пациенты впоследствии нуждаются в ежедневной глюкокортикоидной, минералокортикоидной заместительной терапии.

Лица, которые не являются хирургическими кандидатами на трансфеноидальную гипофизарную операцию или адреналэктомию, которые имеют стойкую гиперкортизолемию, несмотря на другие методы лечения, направляются на медицинскую адреналэктомию.

Для этого доступны несколько лекарств, которые используются для ингибирования ферментов синтетического пути кортизола. Митотан, дается в дозе от 2 до 3 г в день, эффективен как адренолитик.

В какой-то момент пациенты, получающие митотан, станут гипокортизолемическими, поэтому нуждаются в замене глюкокортикоидов.

Основные побочные эффекты, связанные с митотаном, включают тошноту, рвоту, анорексию. Среди ингибиторов надпочечников фермент митотан является первой линией.

Альтернативными лекарствами, которые вызывают медицинскую адреналэктомию, являются кетоконазол, метрапин, этомидат.

Прогноз

Естественная прогрессия гиперкортизолизма и значительная заболеваемость, смертность, связанные с отказом от лечения, должны быть четко объяснены пациентам и их семьям. Однако следует подчеркнуть, что нормализация кортизола достигается при помощи многочисленных доступных методов. Она связана со снижением заболеваемости и смертности.

Пациенты требуют тщательного долгосрочного наблюдения после завершения лечения, направленного на нормализацию кортизола. Оценка ремиссии проводится путем измерения 24-часового кортизола без мочи, раннего утреннего АКТГ и кортизола, эффективности теста подавления дексаметазона низкой дозой.

Временные интервалы для такого тестирования зависят от используемого способа лечения. Кроме того, пациенты, подвергшиеся субтотальной гипофизэктомии или гипофизарному облучению, потребуют периодического гормонального мониторинга для выявления гипопитуитаризма.

Необычные клинические сценарии

Подавляющее большинство опухолей гипофиза, ответственных за болезнь Кушинга, являются доброкачественными аденомами. В крайне редких случаях карцинома гипофиза может быть источником избыточной секреции АКТГ.

Карциномы гипофиза составляют от 0,1 до 0,2% всех опухолей, и только часть проявляется секрецией АКТГ. Прогноз для карциномы гипофиза крайне плох. Большинство из них устойчивы к лечению, средняя выживаемость составляет 4 года.

Химиотерапия – это вариант, но в лучшем случае достигается лишь временная ремиссия у небольшого числа пациентов.

По MaryKate McCullen