Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III типа, MPS III) является разрушительным нейродегенеративным лизосомным расстройством памяти в детстве.
Причиной является наследуемая мутация в одном из четырех ферментов, необходимых для катаболизации гепарансульфата (HS). Расстройство, вызвано дефектом в одном гене.
Это унаследованное состояние, при котором организм не обладает способностью правильно разрушать длинные цепи молекул сахара, называемые мукополисахаридами или гликозаминогликанами (иначе GAG). Похожее расстройство- синдром Хантера.
Синдром Санфилиппо классифицируется как лизосомальная дисфункция (ЛСД).
Оно берет свое название от доктора Сильвестра Санфилиппо, одного из американских врачей, который описал состояние в 1963 году.
Что вызывает заболевание
Мукополисахариды представляют собой цепи молекул сахара, используемые для создания соединительных тканей в организме.
- «Muco» относится к густой желеобразной консистенции молекул.
- «Поли» означает многие.
- «Сахарид» является общим термином для молекулы сахара.
Тело постоянно заменяет используемые материалы и разрушает их для утилизации. У пациентов с расстройством отсутствует фермент, необходимый для разрушения сульфата гепарана мукополисахарида. Эти материалы сохраняются в клетках организма, что приводит к прогрессирующим повреждениям.
Клинические особенности
- Ребенок имеет большую окружность головы и видный лоб.
- Густые брови, грубые густые волосы.
- Полные губы.
- Большой, круглый живот.
- Низкие толстые уши и носовой мост.
Типы
На сегодняшний день обнаружено четыре различных недостатка ферментов, вызывающих MPS III, описанных как тип A, B, C или D. Их отличает пораженный фермент.
Как правило, мало различий между четырьмя типами, но некоторые мягкие случаи формы В, позволяют людям, оставаться относительно здоровыми во взрослой жизни.
Синдром Санфилиппо – коварное заболевание. Продолжается на протяжении многих лет. Многие дети рождаются без очевидных признаков того, что что-то не так. Проявляется при достижении ребенком дошкольного возраста, когда начинает проявлять задержки.
Чтобы его точно диагностировать, необходимо провести целенаправленное и специализированное тестирование.
Четыре типа Sanfilippo встречаются примерно в 1 из 70 000 родов.
Тип А
Гепаран N-сульфатаза. Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 100 000 живорождений.
Тип B
Мукополисахаридоз Тип IIIB (MPS IIIB, болезнь Санфилиппо типа B) вызван дефицитом альфа- N- ацетилглюкозаминидазы (NAGLU), который обычно помогает всем клеткам деградировать гепарансульфат-гликозаминогликаны (GAG).
Предполагаемый показатель заболеваемости составляет 1 из 200 000 живорождений. Большая часть патологии носит нейродегенеративный характер.
Здоровый ребенок дошкольного возраста начинает развивать поведенческие проблемы, испытывает трудности с изучением новых вещей, забывает, как ходить, говорить, есть, сидеть, постепенно становясь вегетативными в течение следующих нескольких лет.
Синдром смертельно опасен для всех пораженных детей, не поддается лечению.
Тип C
Мукополисахаридоз Тип IIIC (MPS IIIC) вызван дефицитом фермента гепарансульфат ацетил-СоА-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы (HGSNAT), ответственного за деградацию гепарансульфата. Клинический фенотип начинает проявляться в младенчестве или раннем детстве.
Прогрессирующее, тяжелое неврологическое ухудшение, вызывающее гиперактивность, расстройства сна и потерю речи, сопровождается поведенческими отклонениями, нейропсихиатрическими проблемами, умственной отсталостью, потерей слуха, висцеральными проявлениями, такими как легкая гепатомегалия, суставная жесткость, гипертрихоз.
Большинство пациентов умирают до взрослой жизни, но некоторые выживают до четвертого десятилетия с прогрессирующей деменцией.
Тип D
Мукополисахаридоз Тип IIID (MPS IIID) вызван дефицитом N-ацетилглюкозамина 6-сульфатазы, который удаляет сульфатные группы из 6-сульфатированных остатков N-ацетилглюкозамина на нередуцирующих концах гепарансульфатгликозаминогликанов.
Были описаны двадцать две мутации, в том числе перегруппировки, делеции, мутации на месте сращивания. Этот тип может реагировать на шапероновую терапию. В настоящее время нет лечения для MPS IIID.
Наследование
Расстройство вызвано рецессивным геном. У каждой беременности есть шанс, что ребенок наследует дефектный ген от родителя-носителя и будет страдать от болезни. Существуют случаи, когда незатронутые братья и сестры пациентов с MPS III являются носителями.
Стадии
Расстройство прогрессирует и разделяется на этапы в зависимости от стадии состояния.
Первый этап
Задержка развития речи, мягкие лицевые аномалии. Внешний вид описывается как грубый. Они часто ошибочно диагностируются как аутисты. На первом этапе синдрома Санфилиппо происходит частая инфекция пазух носа, хроническая диарея, ушная инфекция, увеличенные миндалины, гепатоспленомегалии.
Эмаль слабая, что приводит к полостям и сколам зубов, головные боли от накопленного давления жидкости на мозг. Имеются незначительные деформации кости, такие как разветвленные ребра, поднятая грудная клетка. Частые истерики.
Вторая стадия
Поведение ребенка меняется. Он становится чрезмерно активным, диагностируется как СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью). Ребенок неспокойный, агрессивный, имеет проблемы поведения, не может спать.
Обычно жует вещи, бросает предметы, кричит или смеется без всякой видимой причины. У некоторых детей проблема со слухом и зрением. Другие имеют судороги.
Если не лечить, то состояние ухудшится. Возникает когнитивная регрессия, речевые и познавательные навыки снижаются, прогрессирует потеря моторных навыков.
Третий этап
На этом этапе расстройство имеет необратимые потери. Ребенок больше не может ходить, разговаривать. Он не может даже есть сам. Смерть возможна. Пациент подвержен инфекциям, таким как пневмония.
Люди с синдромом Санфилиппо обычно имеют низкое качество жизни. Большинство детей не доживают до второго десятилетия.
Как прогрессирует
Синдром Санфилиппо возникает, когда ферменты, которые организм должен разрушать гепарансульфат (ГС), отсутствуют или являются дефектными. Когда ГС не разбит, тело не освобождает его. Вместо этого он хранится внутри лизосом каждой клетки тела.
Вот почему синдром классифицируется как лизосомальная дислокация (ЛСД). По мере накопления GAG повреждают клетки, в которых хранятся. Это приводит к прогрессирующей дегенерации центральной нервной системы.
Болезнь влияет на каждого человека по-разному. Симптомы часто появляются после 1 года. Способности к обучению начинают замедляться в возрасте от 2 до 6 лет. Нормальный рост продолжается в течение первых нескольких лет, но начнет замедляться, а конечный рост ниже среднего. За задержкой развития следует ухудшение психического статуса.
Другие симптомы включают:
- Поведенческие проблемы;
- грубые черты лица;
- понос;
- полные губы;
- тяжелые брови, которые соединяются посередине лица над носом;
- трудности со сном;
- жесткие суставы, которые не распрямляются полностью;
- проблемы с ходьбой.
Ожидаемая продолжительность жизни
Люди с расстройством живут от 10 до 20 лет
Лечение
Точного лечения синдрома Санфилиппо нет. Пациенту нужна пожизненная помощь. Он нуждается в поддержке родственников, медицинских работников, таких как врачи, физиотерапевты.
Показано, что ферментативная заместительная терапия (ERT) не эффективна в MPS III. Трансплантация костного мозга была опробована для людей с MPS III, но с неутешительными результатами.
Из-за характера заболевания исследуемые терапевтические стратегии в основном сосредоточены на замещении дефектных ферментов или снижении уровней ГС.
Ферментативная заместительная терапия
Доклинические исследования показали, что использование ферментов является привлекательным вариантом для ферментной заместительной терапии (ERT). Однако они часто неэффективны, потому что не могут пройти защитный слой мозга, гематоэнцефалический барьер.
Проверена безопасность и переносимость rhHNS с заместительной терапией сульфамидазы (ERT), вводимой через хирургически имплантированный интратекальный путь – позвоночный канал – устройство доставки лекарств пациентам Sanfilippo типа A.
Клиническое исследование фазы 1/2 продемонстрировало, что лечение было безопасным, потребовалась осторожная интерпретация результатов эффективности, поскольку у четырех из 12 пациентов наблюдалось снижение познавательной способности.
Генная, Шапероновая терапия
Альтернативной стратегией ERT, которая активно исследуется, является генная терапия, она доставляет здоровую версию дефектных генов непосредственно затронутым клеткам.
Подобно ERT, генная терапия предназначена для преодоления проблемы гематоэнцефалического барьера, обеспечивающей целенаправленную доставку клеток мозга.
В значительной степени используемая система доставки учитывает основной ограничивающий фактор эффективности этой стратегии.
Результаты исследования фазы 1/2 показали, что генная терапия является безопасной и хорошо переносимой. Лечение уменьшает снижение когнитивных функций, причем наилучшие результаты показывают более молодые пациенты. Этот вид лечения следует вводить на ранних стадиях заболевания.
Другими успешными примерами шапероновой терапии являются Tafamidis (Pfizer), который замедляет прогрессирование семейной амилоидной полинейропатии. Она одобрена для использования в Европе. Шапероновая терапия включает миаластат HCL (Amicus Therapeutics) для болезни Фабри и Помпе.
Флавоноидные соединения
Использование флавоноидных соединений предложено как способ уменьшить образование гепарансульфата и других подобных молекул. Доклинические результаты показали, что эта стратегия эффективна для снижения уровней сульфата гепарана у мышей.
Результаты исследования фазы 2, опубликованного в журнале «Молекулярная генетика и метаболизм», показали, что введение 150 мг / кг в день генистеина, флавоноида, обнаруженного у растений, безопасно и хорошо переносимо пациентами с Санфилиппо.
Однако эта стратегия имеет некоторые проблемы безопасности, так как может изменить функцию печени, особенно при введении в высоких дозах.
Продолжающееся исследование фазы 3 дополнительно оценивает безопасность и эффективность генистеина для лечения пациентов с каждым типом болезни.
