Что такое фенилкетонурия (ФКУ): симптомы, лечение детей и взрослых

Фенилкетонурия (PKU) –  это редкое, но потенциально серьезное наследственное заболевание, которое обнаруживается в первые дни жизни. PKU характеризуется отсутствием или недостатком фермента (фенилаланингидроксилазы), который отвечает за обработку незаменимого аминокислотного фенилаланина.

Люди с ФКУ не могут разрушить аминокислотный фенилаланин (Phe), который накапливается в крови и головном мозге. Это приводит к повреждению головного мозга.

Наши тела расщепляют белок из пищевых продуктов, таких как мясо, рыба, аминокислоты.

Эти аминокислоты затем используются для изготовления собственных белков.

Клетки могут перерабатывать Phe, добавляя его к новым белкам, разрушая их для энергии или превращая в другие молекулы, необходимые организму.

При нормальной ферментативной активности фенилаланин превращается в другую аминокислоту (тирозин), которая затем используется организмом. Однако, когда фермент фенилаланингидроксилазы отсутствует или недостаточен, фенилаланин аномально накапливается в крови. Эти повышенные уровни токсичны для ткани головного мозга.

Симптомы фенилкетонурии у детей, обычно отсутствуют. Пострадавшие новорожденные могут быть ненормально сонными, вялыми (летаргическими), испытывают трудности при кормлении.

Кроме того, новорожденные с фенилкетонурией имеют необычно светлые глаза, кожу, волосы, развивается сыпь, похожая на экзему, воспалительное состояние кожи, характеризующееся зудом, покраснением, вздутием пораженной области.

Без лечения большинство младенцев развивают интеллектуальную инвалидность, обычно тяжелую.

Классическая ФКУ относится к лицам с 2 тяжелыми патогенными вариантами гена фенилаланингидроксилазы.

Синонимы

• классическая фенилкетонурия;
• hyperphenylalanemia;
• дефицит фенилаланингидроксилазы;
• Phenylalaninemia;
• ФКУ.

Причины, как наследуется

Наиболее часто поражаемым геном – PAH (фенилаланингидроксилаза). Ген кодирует белок ПАУ. У людей с фенилкетонурией есть две неработающие копии гена ПАУ. Либо белок вообще отсутствует, либо не способен выполнять свою работу.

Этот белок активен в печени, где начинает процесс разрушения Phe. Без него уровни Phe крови могут стать слишком высокими.

Генетическая причина (мутация), ответственная за ФКУ, передается родителями, которые обычно являются носителями и не имеют каких-либо симптомов состояния.

Способ передачи мутации известен как аутосомно-рецессивное наследование Пострадавший ребенок должен наследовать две неработающие копии гена, по одному от каждого родителя. Если ребенок получает только 1 поврежденный ген, он просто будет носителем.

Если вы носитель измененного гена, и партнер, который также является носителем, у вашего ребенка есть:

• 25% вероятность наследования;
• 50% шанс стать носителем;
• 25% -ный шанс получить пару нормальных генов.

Симптомы развиваются из-за дефектного фермента печени, фенилаланингидроксилазы. Этот фермент позволяет превращать фенилаланин в тирозин.

Интеллектуальная инвалидность является прямым результатом повышенного уровня фенилаланина, который вызывает разрушение живого покрытия (миелина) отдельных нервных волокон головного мозга. Это также может вызвать депрессию, уменьшая уровень допамина и серотонина.

Симптомы, признаки и особенности

PKU может выглядеть очень по-разному между отдельными людьми, в зависимости от конкретных вариантов генов. «Классическая» форма является самой распространенной, а также самой опасной.

Младенцы с фенилкетонурией обычно здоровы, симптомы появляются через несколько месяцев.

При раннем скрининге и диетическом лечении пораженные люди никогда не проявляют симптомов. Однако нелеченные новорожденные, которые не диагностируются в первые дни жизни, могут быть слабыми и плохо питаться.

Другие симптомы ФКУ включают рвоту, раздражительность, красную кожную сыпь с небольшими прыщами (экзематоид). Дети с этим расстройством обычно имеют затхлый или «мышиный» запах тела, вызванный фенилуксусной кислотой в моче или потоотделении.

Если детей с ФКУ не лечить, задержка развития станет очевидной в течение нескольких месяцев. Средний IQ детей обычно меньше 50. Высокие уровни фенилаланина мешают химическому веществу, отвечающему за поддержание пигментации (меланина). Поэтому у затронутых детей обычно светлый цвет лица и волос. Симптомы аутизма встречаются часто.

Неврологические симптомы присутствуют только у некоторых и могут сильно различаться. Судороги встречаются примерно у 25 процентов детей старшего возраста.

Аномалии ЭЭГ у 80 процентов пациентов. В числе наиболее частых неврологических симптомов – дрожание мышц (спастичность), аномально плотные мышцы (гипертония, повышенные глубокие сухожильные рефлексы. Около 5% детей становятся физически инвалидами. В некоторых случаях возникают непроизвольные мышечные движения, тремор.

Женщины с расстройством часто имеют спонтанные аборты или задержки роста плода (внутриутробная задержка). Их дети могут иметь аномально маленькую головку (микроцефалию), врожденную болезнь сердца, различные лицевые аномалии. Существует сильная взаимосвязь между тяжестью этих симптомов и высоким уровнем фенилаланина у матери.

Фенилкетонурия обычно не вызывает никаких симптомов, если лечение начинается рано.

Без лечения болезнь повреждает мозг, нервную систему, что приводит к нарушениям обучения.

Общие симптомы:

• поведенческие трудности – частые вспышки гнева, эпизоды самоповреждения;
• более светлая кожа, волосы, глаза, чем у братьев, сестер без состояния;
• экзема;
• рецидивирующая рвота;
• тремор рук, ног;
• эпилепсия;
• затхлый запах дыхания, кожи, мочи.

Связанные нарушения

Симптомы следующих расстройств могут быть сходными с симптомами фенилкетонурии. Сравнения полезны для дифференциального диагноза:

• Дефицит тетрагидробиоптерина (BH4) – редкое генетическое неврологическое расстройство младенчества. Вызвано унаследованной врожденной ошибкой метаболизма.

Тетрагидробиоптерин является природным веществом (коэнзимом), усиливающим действие других ферментов. Когда его недостаточно, происходит аномально высокий уровень содержания фенилаланина и низкий уровень некоторых нейротрансмиттеров.

Чтобы избежать необратимого неврологического повреждения, диагностика и лечение этого прогрессирующего расстройства необходима как можно раньше. Симптомы включают неврологические аномалии, отсутствие мышечного тонуса, потерю координации, судороги, отсроченное развитие моторики.

• Гиперфенилаланинемия выявляется наличием аномально высоких уровней содержания фенилаланина у новорожденных. Обычно выше 360 мкмоль / л (6 мг / дл). Она может быть связана с измененными уровнями тирозина.

Расстройство может быть симптомом ФКУ, или связано с кратковременными недостатками оксидазы фенилаланингидроксилазы или р-гидроксифенилпирувавиновой кислоты.

Существует множество других расстройств с сходными симптомами. Однако скрининг новорожденных позволяет врачам диагностировать расстройство и отличать его от других нервно-мышечных или метаболических нарушений.

Диагностика

Скрининг новорожденных на ФКУ требуется по закону в большинстве больниц развитых стран. Тест требует капли крови, взятой из пятки ребенка. Также возможно определить, переносит ли младенец ненормальный ген, который вызывает PKU (гетерозиготы).

Скрининг проводится младенцам в возрасте около 5 дней.

Если ФКУ подтвердится, лечение будет дано сразу, чтобы уменьшить риск серьезных осложнений. Оно включает специальную диету и регулярные анализы крови.

При ранней диагностике и правильном лечении большинство детей могут жить здоровой жизнью.

Регулярные анализы крови

Ребенку с фенилкетонурией потребуются регулярные анализы крови для измерения его уровня в крови и оценки того, насколько хорошо реагирует на лечение.

Детям рекомендуется:

• 6 месяцев или моложе- анализ крови один раз в неделю;
• от 6 месяцев до 4 лет- один раз каждые 2 недели;
• в возрасте старше 4 лет – один раз в месяц.

Кровь проверяется на протяжении всей жизни

Лечение

Фенилкетонурия лечится в основном диетой, хотя некоторые получают лекарства, чтобы снизить уровни Phe.

Назначаются добавки, которые поставляют незаменимые аминокислоты, включая тирозин (Тир).

Стандартная терапия

Цель лечения заключается в том, чтобы поддерживать уровни фенилаланина плазмы в пределах 120-360 мкмоль / л (2-6 мг / дл). Обычно это достигается за счет тщательно спланированной и контролируемой диеты. Ограничение приема фенилаланина ребенком необходимо делать осторожно, потому что это незаменимая аминокислота.

Тщательно поддерживаемая диета может предотвратить умственную нетрудоспособность, а также неврологические, поведенческие, дерматологические проблемы. Лечение должно начаться в очень молодом возрасте (менее 3 месяцев), или можно ожидать некоторой степени умственной неполноценности.

Дети с фенилкетонурией, которые прошли лечение до трех месяцев, имеют IQ в нормальном диапазоне.

Если люди с перестают придерживаться диеты, обычно происходят неврологические изменения. IQ снижается.

Другие проблемы, которые могут возникнуть и стать серьезными после прекращения диетического регулирования, включают трудности в школе, поведенческие проблемы, изменения настроения, плохую визуально-моторную координацию, плохую память, потерю навыков решения проблем, усталость, тремор, недостаточную концентрацию, депрессию.

Продолжительность лечения

После долгих лет споров между врачами, почти повсеместно признается, что диета должна продолжаться бесконечно. Кроме того, многие врачи считают, что взрослые, которые прекратили диету в детском возрасте, должны вернуться к ней. Многие молодые люди возобновили диету и обнаружили улучшение умственной ясности.

Поскольку фенилаланин встречается практически во всех натуральных белках, невозможно адекватно ограничить питание только натуральными пищевыми продуктами без ущерба для здоровья. По этой причине полезны специальные препараты, не содержащие фенилаланина.

Продукты питания с высоким содержанием белка, такие как мясо, молоко, рыба, сыр, обычно исключаются. Продукты с низким содержанием белка, такие как фрукты, овощи, некоторые злаки, допускаются в ограниченных количествах.

Если потребление фенилаланина слишком сильно ограничено, может развиться дефицит витамина B-12. Симптомы: усталость, агрессивное поведение, потеря аппетита (анорексию), иногда низкий уровень железа в крови (анемия). Уровни фенилаланина в плазме необходимо регулярно контролировать.

В очень редких случаях аномально высокие уровни фенилаланина могут быть вызваны дефицитом тетрагидробиоптерина из-за недостаточного количества биоптерина, ферментативного кофактора или фермента дигидроптеридинредуктазы.

Тетрагидробиоптерин участвует в производстве химических веществ в головном мозге (нейротрансмиттеры), таких как серотонин, допамин, норэпинефрин. Низкие уровни этих нейротрансмиттеров объясняют прогрессирующее неврологическое ухудшение состояния детей с дефицитом тетрагидробиопирина, несмотря на контролируемый фенилаланин.

Препараты

В 2007 году Куван (сапроптерин гидрохлорид) был одобрен для лечения ФКУ. Куван снижает уровни Phe крови у пациентов с гиперфенилаланинемией (HPA) из-за чувствительности к тетрагидробиоптерину (BH4-). Он должен использоваться в сочетании с диетой. Куван производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc.

В 2018 году Палинзик (pegvaliase-pqpz) был одобрен FDA для взрослых с фенилкетонурией. Palynziq – ферментная терапия для пациентов, у которых неконтролируемые концентрации Phe крови при текущем лечении. Palynziq производится BioMarin Pharmaceutical Inc.

Особенности

Существует ряд специально разработанных малопротеиновых версий популярных продуктов (мука, рис, макаронные изделия), специально предназначенные для людей с ФКУ. Многие из них доступны по рецепту.

Уровни фенилаланина регулярно контролируются путем сбора крови из пальца и отправки ее в лабораторию.

Пока человек с придерживается диеты с низким содержанием белка на протяжении всего детства, а уровень фенилаланина остается в определенных пределах, он остается здоровым, естественный интеллект не будет затронут.

Аспартам

Люди с ФКУ должны избегать пищевых продуктов, содержащих аспартам, поскольку в организме он превращается в фенилаланин.

Аспартам – подсластитель, найденный в:

• заменителях сахара – искусственные подсластители;
• диетических версиях газированных напитков;
• жевательной резинке;
• кабачках;
• некоторых слабо алкогольных напитках.

Существуют препараты, содержащие аспартам, например, некоторые детские лекарства от гриппа.

Интересные факты

Норвежский врач Асбьёрн Фёллинг обнаружил ФКУ в 1934 году. Около 1 из каждых 15 000 детей рождается с ФКУ. Заболевание поражает мужчин и женщин в равных количествах. Редко встречается у американцев африканского происхождения и ашкеназских евреев.

Взрослые с ФКУ

В настоящее время, врачи советуют людям с ФКУ оставаться на диете с низким содержанием белка всю жизнь.

В отличие от маленьких детей, нет никаких доказательств того, что высокие уровни фенилаланина вызывают повреждение головного мозга у взрослых.

Некоторые взрослые могут иметь более высокие уровни фенилаланина, потому что им трудно следовать диете.

В результате они могут обнаружить, что потеряли концентрацию или имеют замедленные реакции.

Эти побочные эффекты обычно можно обратить вспять, вернувшись к строгой диете.

PKU и беременность

Для женщин крайне важно, соблюдать строгий рацион питания, если планируют забеременеть, так как высокий уровень фенилаланина может нанести вред не рождённому ребенку.

Рекомендуется, чтобы женщины с ФКУ тщательно планировали беременность. Необходимо контролировать кровь дважды в неделю, прежде чем забеременеть.

Во время беременности надо предоставлять образцы крови 3 раза в неделю и встречаться с диетологом.

Как только ребенок рождается, контроль фенилаланина ослабляется, женщина может кормить ребенка грудью.

Если уровень фенилаланина поставлен под контроль первые несколько недель беременности, риск повреждения ребенка небольшой. Но нужно тщательно следить за беременностью.