Что такое синдром Барттера?

Синдром Барттера – наследственный дефект почечных канальцев, вызывающий снижение уровня калия, хлоридов, что порождает метаболический алкалоз.

Представляет собой набор тесно связанных расстройств. Они различаются в зависимости от возраста начала появления симптомов, величины выделения калия (K), простагландинов в моче и степени экскреции кальция в моче.

Описание

Различают три клинических фенотипа:

• Неонатальный (или антенатальный), называемый синдром гиперпростагландина Е.
• Классический синдром Барттера
• Синдром Гительмана

Существует множество пациентов, у которых есть другой вариант, который, по их мнению, может быть вариантом Bartter’s, который еще не идентифицирован.

Характерны комбинации классического Бартера и Гительмана. Из проведенных исследований выяснилось, что многие люди, имеющие Classic Bartter первоначально, меняются по мере взросления и начинают испытывать проблемы с магнием, что более характерно для Gitelman’s.

Это озадачивает многих нефрологов и исследователей. Пациенты переходят с классического Барттера на Гительмана. Никто не знает, почему это происходит.

Классический синдром Барттера

Синдром Бартера был впервые обнаружен в 1962 году Фредериком Барттером. Бартер описал его у двух афроамериканских пациентов: 5-летнего мальчика и 25-летнего мужчины с длительной историей медленного роста, слабости и усталости.

При больших рационах натрия оба пациента имели нормальное кровяное давление и высокую экскрецию альдостерона в моче, что приводило к метаболическому алкалозу. Пациенты проявляют множество клинических симптомов:

• Глубокая гипокалиемия (очень низкие уровни калия в сыворотке)
• Увеличение экскреции мочи калием (К) и простагландинами.
• Нормальное кровяное давление, несмотря на повышенный уровень ренина плазмы и альдостерона. (Высокий ренин и альдостерон вызывает гипертензию у нормального здорового человека. У Бартерра Ренин и Альдостерон повышен, но нет гипертонии)
• Гипохлормический (низкий уровень сывороточного хлорида) метаболический алкалоз.
• Относительное сосудистое сопротивление прессорным эффектам экзогенного ангиотензина II
• Гиперплазия юкстагломерулярного аппарата

Таблица. Корреляции генотипа-фенотипа

Первоначально считался сосудистым заболеванием. В 1970-х годах, когда были обнаружены простагландины, стало понятно, что пациенты с синдромом Бартера перепроизводили их. При лечении ингибитором уровень альдостерона возвращается к норме.

Впоследствии экспериментальный дефицит калия вызывал продукцию простагландина и многие симптомы синдрома Бартера. Проблема оказалась не внутрисосудистой, а почечной трубчатой.

Распространенность

Имеются как семейные (Унаследованные), так и спорадические формы синдромов Барттера и Гительмана. Распространенность расстройства точно не известна, но в одном исследовании приведена оценка 1,2 на миллион.

Хотя многие случаи кажутся спорадическими, Барттер хорошо описан у братьев и сестер. Схема передачи предполагает аутосомно-рецессивный способ наследования.

Нет гендерного предпочтения и расовой предрасположенности.

Классический синдром Барттера обычно диагностируется в детстве или подростковом возрасте. Неонатальный может быть заподозрен до рождения или диагностируется сразу после рождения.

В классической форме симптомы начинаются у новорожденных или у детей возраста 2 лет или младше. Синдром Гительмана у детей часто не диагностируется до подросткового или раннего взрослого возраста.

Симптомы

Признаки и симптомы антенатальных синдромов Барттера, известные как синдромы Бартера 1 и 2 и синдромы Бартера 4а и 4b, можно наблюдать до рождения (антенатальный период).

Аномальная функция почек в матке может привести к чрезмерному производству мочи и аномальному накоплению околоплодной жидкости вокруг развивающегося плода (полигидрамниоза).

Рождение часто преждевременно. В новорожденный период пораженные дети испытывают чрезмерное мочеиспускание (полиурия) и опасные для жизни эпизоды лихорадки и обезвоживания. Также могут возникать рвота и диарея.

Внешний вид

Некоторые затронутые младенцы имеют характерные черты лица – треугольной формы, видный лоб, большие глаза, большие, заостренные уши и «надутое» выражение из-за поникших углов рта.

В некоторых случаях эти отличительные черты могут отсутствовать или настолько мягкие, что остаются незамеченными. Пострадавшие младенцы не развиваются, не набирают вес. Окончательный рост взрослых ниже, чем можно ожидать.

У некоторых людей, которые испытывают значительный дисбаланс электролита, развиваются нерегулярные сердечные сокращения (сердечные аритмии). Если не лечить, сердечные аритмии прогрессируют, могут вызвать внезапную остановку сердца.

Общие симптомы:

• Усталость;
• Полиурия (повышенное мочеиспускание);
• Полидипсия (повышенная жажда);
• Nocturia (Просыпаются ночью, чтобы помочиться);
• Общая слабость;
• Повышенная потребность в соли;
• Дегидратация;
• Умственная путаница;
• Рвота;
• Мышечная слабость;
• Мышечные спазмы;
• Тетания;
• Неспособность развиваться;
• Низкий рост (если не лечить).

Диагностика

Диагностика синдрома Бартера основана на выявлении характерных симптомов, детальной истории болезни, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах.

Клинические испытания

Лабораторные тесты, которые используются для диагностики этих расстройств.

Например, анализы крови для определения уровней электролита, в частности уровня магния, ренина, альдостерона,  анализы мочи для определения присутствия простагландина E2, электролитов, включая повышенные уровни натрия, калия.

Антенатальные подтипы могут быть диагностированы до рождения (пренатально), когда полигидрамниоз обнаруживается без наличия связанных с ним врожденных пороков развития.

Повышенные уровни хлорида и альдостерона обнаруживаются в околоплодной жидкости.

Молекулярно-генетическое тестирование подтверждает диагноз. Оно обнаруживает мутации в определенных генах, но доступно только в специализированных лабораториях.

Лабораторные результаты

• Низкий уровень калия в сыворотке;
• Низко-нормальные уровни магния;
• Увеличение ренина;
• Повышенный альдостерон;
• Метаболический алкалоз;
• Повышенная экскреция простагландина е2;
• Нормальная выдержка кальция в моче;
• Выращивание Mg с нормальным высвобождением;
• Нормально низкий уровень сыворотки Mg;
• Нормальное – низкое кровяное давление;
• Повышенная экскреция калия в моче;
• Повышенный плазменный ангиотензин II;
• Нефрокальциноз;
• Tetany, мышечные спазмы, знак Chvostek и знак Trousseau могут быть замечены в hypokalemia, hypocalcemia, и hypomagnesemia пациентов. В старой литературе иногда значился рахит.

Исследование

В 1997 году Мадригал описал тип синдрома в Коста-Рике у шестнадцати из двадцати пациентов со «своеобразной фацией, отличающейся треугольной формой лица, большими глазами, выступающими ушами».

• Еще восемь имели сенсоневральную потерю слуха, определяемую по аудиографии.

В дополнение к этим биохимическим нарушениям, небольшое количество пациентов развило прогрессирующую почечную недостаточность из-за тяжелого тубуло-интерстициального нефрита.

Неясно, является ли потеря функции почек у этих пациентов прямым следствием их первичного дефекта или вторично к хронической гипокалиемии.

Дифференциальный диагноз

Синдром псевдо-Бартера является общим термином, который относится к определенным состояниям, которые вызывают те же симптомы и признаки синдрома Барттера, но в которых нет почечной трубчатой ​​дисфункции.

При использование определенных диуретиков часто наблюдается рвота, булимия, синдром циклической рвоты, злоупотребление слабительными.

У некоторых людей с кистозным фиброзом могут наблюдаться симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при синдроме Барттера, особенно у маленьких детей с кистозным фиброзом, которые имеют специфические факторы риска (например, тяжелое респираторное или панкреатическое заболевание, желудочно-кишечные расстройства).

Что вызывает

Синдром Бартера вызван изменениями (мутациями) в одном из нескольких разных генов. Большинство подтипов наследуются аутосомно-рецессивным способом.

Наиболее приемлемым объяснением синдрома Классического Бартера является первичный дефект в транспорте Cl в TAL. Это часть одного из канальцев в почках, где электролиты переходят в кровоток.

Рецессивные генетические расстройства возникают, когда индивидуум наследует две копии аномального гена для одного и того же признака, по одному от каждого родителя.

Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем заболевания, но без симптомов.

Риск иметь ребенка, который является носителем, таким как родители, составляет 50% при каждой беременности. Шанс на получение ребенком нормальных генов у обоих родителей составляет 25%. Риск одинаковый для мужчин и женщин.

Большинство генов, участвующих в расстройстве, продуцируют (кодируют) белки, необходимые для правильного здоровья и функции почек.

Лечение

Лекарства от синдрома Бартера нет. Лечение направлено на конкретные симптомы, требует пожизненного приема определенных добавок и препаратов.

Препараты:

• Добавки для хлористого калия;
• Магниевые добавки;
• Спиронолактон;
• Amilioride;
• Triamterene;
• Индометацин;
• Каптоприл;
• Гормон роста.

Педиатры, общие терапевты, специалисты по почкам (нефрологи), социальные работники и другие специалисты области здравоохранения нуждаются в систематическом и всестороннем планировании лечения ребенка. Генетическая консультация полезна пострадавшим людям и их семьям. Также необходима психосоциальная поддержка всей семьи.

Основа лечения – восстановление правильного баланса жидкостей и электролитов в организме. Например, добавление хлорида калия, чтобы помочь устранить дисбаланс электролита. Добавка хлорида калия предпочтительнее добавок соли из-за соответствующих хлоридных недостатков.

Некоторым детям с тяжелыми, опасными для жизни заболеваниями петли (антенатальные синдромы Барттера) нужна замена соли и воды через центральный венозный катетер. Поскольку агрессивная замена жидкости ухудшает полиурию, может потребоваться лечение препаратом, таким как индометацин, который предотвращает производство простагландина 2.

Индометацин – нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID). Он снижает уровень простагландина в организме, тем самым уменьшая избыточное производство мочи, потребность добавок калия. Индометацин обычно эффективен и хорошо переносится.

Некоторые затронутые индивидуумы могут принимать лекарства, известные как калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон или амилорид.

Эти препараты увеличивают выделение воды в моче, но сохраняют калий, предотвращающий гипокалиемию. Они не всегда оказываются эффективными при лечении гипокалиемии, и могут ухудшить потерю соли в организме (почечная соль).

Ингибиторы

Препараты, которые ингибируют или блокируют ренин-альдостерон-ангиотензиновую систему (ингибиторы РААС), используются в дополнение к другим методам терапии (вспомогательная терапия). Ингибиторы RAAS включают антагонисты альдостерона, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE).

Эти препараты предотвращают секрецию альдостерона из надпочечников, противодействуют действию ренина на почки, тем самым уменьшая потерю калия.

Их использование необходимо контролировать, потому что понижают артериальное давление, которое может быть снижено у людей с синдромами Бартера, влияют на функцию почек, сердечно-сосудистой системы.

• Гормональная терапия успешна для лечения замедления роста.
• В некоторых случаях для лечения мышечных спазмов или тетаний требуется добавление кальция или магния.
• Требуется достаточное потребление соли и воды. Затронутые люди имеют большой аппетит к соли из-за соляной тяги. Пострадавшим может быть предложено употреблять в пищу продукты с высоким содержанием калия.
• Кохлеарные имплантаты используются для лечения глухоты, связанной с синдромами Бартера типа 4А и 4В.

В стрессовых ситуациях электролиты крови быстро меняются, требуют быстрого внутривенного лечения. Стрессовые ситуации могут включать хирургические процедуры, травму и наличие другого типа заболевания или инфекции (интеркуррентное заболевание).

Прогноз

Синдром Барттера и Гительмана – аутосомно-рецессивные расстройства, и ни одно из них не излечимо.

Степень инвалидности зависит от тяжести дисфункции рецептора, но прогноз во многих случаях хорош, при этом пациенты способны вести нормальную жизнь.

Имеющаяся ограниченная прогностическая информация свидетельствует о том, что ранняя диагностика и соответствующее лечение детей грудного, раннего возраста с синдромом Классического Бартера улучшает рост и нейроинтеллектуальное развитие.

С другой стороны, устойчивая гипокалиемия, гиперревинемия вызывают прогрессирующий тубулоинтерстициальный нефрит, приводящий к почечной недостаточности.

При раннем лечении дисбалансов электролитов прогноз для пациентов с синдромом Классического Бартера является хорошим.

• При лечении уровень ренина в плазме, уровень альдостерона нормализуются. Терапия улучшает клиническое состояние, позволяет увеличить рост.
• Возраст костей обычно подходит для хронологического возраста, а пубертатное и интеллектуальное развитие являются нормальными с лечением.

Установлена эффективность долгосрочного использования ингибиторов простагландинов синтетазы. Иногда наблюдается рецидив гипокалиемии, которой можно управлять, регулируя дозу индометацина или добавку калия. Болезнь не рецидивирует у пациентов с пересаженной почкой.

Заболеваемость и смертность

Значительная заболеваемость и смертность возникают, если синдром Барттера не лечится. Долгосрочный прогноз остается спорным из-за медленного прогрессирования хронической почечной недостаточности и интерстициального фиброза.

• Сенсоневральная глухота обусловлена ​​дефектами субъединицы бартина в каналах ClC-Ka и CIC-Kb.
• Нефрокальциноз часто ассоциируется с гиперкальциурией.
• Почечная недостаточность. Почечная недостаточность довольно необычна. При обзоре 63 пациентов 5 развили прогрессирующую почечную болезнь, требующую диализа или трансплантации.
• Иногда развивается обратимая острая почечная недостаточность от рабдомиолиза из-за гипокалиемии.
• Низкий рост. Почти у всех наблюдается замедление роста.

Дополнительные осложнения

• Сердечная аритмия и внезапная смерть – результат электролитного дисбаланса
• Задержка развития – Общая для людей без лечения
• Значительное снижение минеральной плотности костей – у пациентов с неонатальной или классической формой.

Обучение пациентов

Пациенты и их родители должны понимать, что не существует никакого лечения мутаций, вызывающих различные формы синдрома Барттера. Это хроническое состояние требует регулярного приема лекарств, как это предписано, что часто бывает трудно для детей и подростков.

Пациенты должны знать о возможных неблагоприятных последствиях медицинской терапии, особенно раздражения желудочно-кишечного тракта, кровотечения.

Люди, как правило, истощаются, если ограничены натрием и водой. Должна быть обеспечена адекватная замена жидкости и электролита, особенно в жаркую погоду, во время физических упражнений.

Пациентам следует избегать интенсивных упражнений из-за опасности обезвоживания и функциональных нарушений сердечной деятельности, вторичных по отношению к дисбалансу калия.

Что касается диеты, необходимо знать, какие продукты имеют высокое содержание калия.